Cell：大脑中的PNMA2蛋白形成的病毒样结构可能有助于解释一些癌症引起的记忆丧失

在一种罕见但严重的癌症并发症中，人体自身的免疫系统会开始攻击大脑，导致迅速出现记忆丧失和认知障碍。引发这场突如其来的生物内战的原因在很大程度上是未知的。

如今，在一项新的研究中，来自美国犹他大学的研究人员发现，一些肿瘤会释放一种看起来像病毒的蛋白，从而启动一种失控的免疫反应，从而可能会损害脑细胞。相关研究结果发表在2024年2月15日的Cell期刊上，论文标题为“PNMA2 forms immunogenic non-enveloped virus-like capsids associated with paraneoplastic neurological syndrome”。

快速免疫攻击

论文通讯作者、犹他大学神经生物学副教授Jason Shepherd博士解释说，症状的迅速升级---可包括记忆和行为改变、协调能力丧失，甚至癫痫发作---是一种称为抗Ma2副肿瘤神经综合征（anti-Ma2 paraneoplastic neurological syndrome）的疾病的特征。

这种疾病是一组与癌症相关的神经综合征之一，在不到万分之一的癌症患者中会出现。这些疾病的确切症状各不相同，但都涉及针对神经系统的快速免疫反应。Shepherd说，“这些症状来得很快，可能会使人相当虚弱。”

犹他大学亨茨曼癌症研究所综合癌症中心执行主任Neli Ulrich博士说，“这项引人入胜的研究说明了肿瘤细胞如何操纵它们的环境。我们希望这项创新性的跨学科研究能对癌症患者和出现神经症状的患者的生活产生积极影响。”

论文共同作者、犹他大学神经科医生 Stacey L. Clardy博士补充说，“大多数患者在知道自己患上癌症之前，就已经开始出现这些不寻常的神经症状。”

这些快速出现的症状是免疫系统突然开始攻击大脑中的特定蛋白的结果。科学家们已知道，这种爆发性免疫通常靶向一种称为PNMA2 的蛋白。但没有人知道为什么PNMA2会引发如此强烈的免疫反应，这让科学家们不知道如何预防。

Clardy说，“我们不了解在细胞或分子水平上究竟发生了什么，从而真正导致了这种综合征。了解疾病的发生机制对于开发更好的治疗方法至关重要。”

类似病毒

为了弄清 PNMA2 如何启动免疫反应，论文第一作者、犹他大学神经生物学研究生Junjie Xu使用先进的显微镜研究了这种蛋白的结构。Xu说，当他看到这种蛋白的第一张清晰图片时，他“非常非常兴奋”。多个PNMA2蛋白自发地自组装成12边形的复合物，与某些病毒的几何蛋白外壳极为相似。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.01.009

这些作者发现，免疫系统的健康功能之一就是攻击病毒，而PNMA2的病毒样结构使得它也特别容易成为攻击目标。事实上，在小鼠实验中，只有当PNMA2蛋白组装成类似病毒的复合物时，免疫系统才会攻击它。

错误的地点，错误的时间

这些作者发现PNMA2在体内的位置也是这个谜题的关键部分。Xu说，“这种蛋白通常只在大脑、神经元中表达，但一些癌细胞可以表达这种蛋白，从而引发免疫反应。”

只要PNMA2停留在大脑中，免疫系统就不会对其产生反应。但在极少数情况下，身体其他部位的肿瘤会开始产生PNMA2蛋白。当免疫系统检测到大脑外的 PNMA2 蛋白时，就会像对待任何外来入侵者一样做出反应。免疫系统会制造与这种陌生物质结合的抗体，这些抗体会引导免疫细胞进行攻击。

但是，一旦被激活，免疫系统不仅会攻击癌症产生的 PNMA2。它还会攻击大脑中正常产生 PNMA2 的部位，包括涉及记忆、学习和运动的区域。大脑通常在一定程度上受到免疫系统的保护，但癌症削弱了这一屏障，使大脑特别容易受到免疫攻击。

在未来的研究工作中，这些作者希望找出这种免疫反应的哪个方面导致了患者认知能力的迅速下降——抗体本身、进入大脑的免疫细胞，还是两者的某种结合。

Shepherd说，了解免疫系统如何导致神经系统症状可能有助于科学家们设计有针对性的治疗方法。“如果我们证实PNMA2 抗体是真正导致神经症状的罪魁祸首，那么就可能设计出一种方法来阻止这些抗体进入大脑，或者作为一种治疗手段，用某种东西把它们堵住，如果能减轻一些神经症状，那将是巨大的成就。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Junjie Xu et al. PNMA2 forms immunogenic non-enveloped virus-like capsids associated with paraneoplastic neurological syndrome. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.01.009.

Brain protein's virus-like structure may help explain cancer-induced memory loss
https://healthcare.utah.edu/newsroom/news/2024/01/brain-proteins-virus-structure-may-help-explain-cancer-induced-memory-loss